糖鎖免疫学

Immunoglycobiology

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概要

当研究分野ではGPIをキーワードに以下の研究を進めている。

I.GPIアンカー型蛋白質の生合成と輸送

GPIは糖脂質の一種で多くの蛋白質がGPIを介して細胞膜に結合し、様々な役割を担っている（図1）。GPIはPIG (PhosphatidylInositol Glycan) 遺伝子群によって小胞体で合成され、蛋白質と結合した後、PGAP (Post GPI-Attachment to Proteins) 遺伝子群によって脂質部分と糖鎖部分の構造が変化する。このリモデリングが起こらない変異株ではGPIアンカー型蛋白質は効率よく輸送されずラフトに局在できない。（*）このような変異細胞を使って免疫反応などにおけるGPIアンカー型蛋白質の生物学的な意義を追求したいと考えている。
（*） Fujita, M. et al. (2009) Cell, 139:352-365.

II. 後天性GPI欠損症（発作性夜間血色素尿症PNH）と先天性GPI欠損症の発症機序

PNHはGPIアンカー型蛋白質である補体制御因子が欠損しているために、赤血球が補体により破壊されて、溶血性貧血をきたす血液疾患である。後天的に造血幹細胞のGPI生合成に必須の遺伝子PIG-Aに突然変異がおこりGPI欠損細胞となった後（ステップ１）、併発する自己免疫的機序から逃れてクローンが増大し（ステップ２）、さらに腫瘍性増殖を来す遺伝子変異が起こることにより病態が完成する(ステップ３)と考えている（図2）（*）。免疫担当細胞やそのターゲット、免疫反応に係わるGPIアンカー型蛋白質の同定、遺伝子変異の同定が今後の課題である。英国のグループと我々は、門脈血栓症と欠神発作を主徴とし、常染色体劣性の遺伝形式をもつ新規の疾患である先天性GPI欠損症を発見した。患者はGPI生合成に必須の遺伝子PIG-Mのプロモーター部位の点変異により転写因子Sp1の結合が阻害され、遺伝子の発現が激減していることがわかった。（**）現在、モデルマウスを作って病態の解析を進めている。
（*） N. Inoue et al (2006) Blood, 108:4232-4236
（**） A. M. Almeida (2007) N Eng J Med, 356:1641-1647

主任研究者

木下タロウ教授

研究内容

免疫学、生化学

学歴

1970.4	東京大学教養学部理科II類入学
1974.3	大阪大学医学研究科博士課程修了
1977.3	東京大学大学院農学系研究科修士課程修了、農学修士
1981.3	大阪大学大学院医学研究科博士課程修了、医学博士

職歴

1981.4	日本学術振興会奨励研究員
1982.2	大阪大学助手、医学部細菌学教室
1982.9	ニューヨーク大学医学部にて海外研修 (-1985.8)
1988.4	大阪大学講師、医学部細菌学教室
1990.10	大阪大学教授、微生物病研究所　免疫不全疾患研究分野 (-2017.3)
1998.7	大阪大学遺伝情報実験施設長（併任）
2001.4	大阪大学遺伝情報実験センター長（併任）(-2003.10)
2001.1	大阪大学評議員（併任）(-2007.10)
2003.10	大阪大学微生物病研究所　所長 (-2007.10)
2007.11	大阪大学教授,免疫学フロンティア研究センター、糖鎖免疫学研究室 (現在に至る）
2017.4-	大阪大学寄附研究部門教授、微生物病研究所　籔本難病解明寄附研究部門

受賞・表彰

2001	第１９回大阪科学賞
2010	文部科学大臣表彰（科学技術賞：研究部門）
2015	IGO　Award (International Glycoconjugate Organization)
2017	武田医学賞
2017	第4回日本免疫学会ヒト免疫研究賞
2018	紫綬褒章
2021	第5回早石修記念賞
2022	太田原豊一賞
2023	Karl Meyer Lectureship Award

メンバー

木下タロウ教授
tkinoshibiken.osaka-u.ac.jp
村上良子　教授
yoshikohbiken.osaka-u.ac.jp

業績

論文

Chiyonobu, T., N. Inoue, M. Morimoto, T. Kinoshita and Y. Murakami. 2014. Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor deficiency caused by mutations in PIGW is associated with West syndrome and hyperphosphatasia with mental retardation syndrome. J. Med. Genet., 51:203-207.
Howard, M. F., Y. Murakami, A. T. Pagnamenta, C. Daumer-Haas, B. Fischer, J. Hecht, D. A. Keays, S. J. L. Knight, U. Kölsch, U. Krüger, S. Leiz, Y. Maeda, D. Mitchell, S. Mundlos, J. A. Phillips III, P. N. Robinson, U. Kini, J. C. Taylor, D. Horn, T. Kinoshita, P. M. Krawitz. 2014. Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation causing a new subtype of hyperphosphatasia with intellectual disability. Am. J. Hum. Genet., 94:278-287.
Nishimura, J., M. Yamamoto, S. Hayashi, K. Ohyashiki, K. Ando, A. L. Brodsky, H. Noji, K. Kitamura, T. Eto, T. Takahashi, M. Masuko, T. Matsumoto, Y. Wano, T. Shichishima, H. Shibayama, M. Hase, L. Li, K. Johnson, A. Lazarowski, P. Tamburini, J. Inazawa, T. Kinoshita and Y. Kanakura. 2014. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N. Eng. J. Med., 370:632-639.
Fujiwara, I., Y. Murakami, T. Niihori, J. Kanno, A. Hakoda, O. Sakamoto, N. Okamoto, R. Funayama, T. Nagashima, K. Nakayama, T. Kinoshita, S. Kure, Y. Matsubara, and Y. Aoki. Mutations in PIGL in a patient with Mabry syndrome. 2015. Am J Med Genet, 167A:777-785.
Kato, M., H. Saitsu, Y. Murakami, K. Kikuchi, S. Watanabe, M. Iai, K. Miya, R. Matsuura, R. Takayama, C. Ohba, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, N. Miyake, S. Hamano, H. Osaka, K. Hayasaka, T. Kinoshita and N. Matsumoto. 2014. PIGA mutations cause early-onset epileptic encephalopathies and distinctive features. Neurology, 82:1587-1596.
Murakami, Y., H. Tawamie, Y. Maeda, C. Buttner, R. Buchert, F. Radwan, S. Schaffer, H. Sticht, M. Aigner, A. Reis, T. Kinoshita and R. A. Jamra. 2014. Null mutation in PGAP1 impairs GPI-anchor maturation in patients with intellectual disability and encephalopathy. PLoS Genet., 10(5):e1004320.
Theiler, R., M. Fujita, M. Nagae, Y. Yamaguchi, Y. Maeda and T. Kinoshita. 2014. The alpha helical region in p24γ2 subunit of p24 cargo receptor is pivotal for the recognition and transport of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins. J Biol. Chem., 289:16835-16843.
Stokes, M., Y. Murakami, Y. Maeda, T. Kinoshita and Y. S. Morita. 2014. New insights to the functions of PIGF, a protein involved in the ethanolamine phosphate transfer steps of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis. Biochem. J., 463:249-256.
Bosch, D.G.M, F.N. Boonstra, T. Kinoshita, J. de Ligt, F.P.M. Cremers, J.R. Lupski, Y. Murakami and B.B.A. de Vries. 2015. Cerebral visual impairment and intellectual disability caused by PGAP1 mutations. Eur. J. Hum. Genet., 23:1689-1693.
Bosch, D.G.M, F.N. Boonstra, T. Kinoshita, J. de Ligt, F.P.M. Cremers, J.R. Lupski, Y. Murakami and B.B.A. de Vries. 2015. Cerebral visual impairment and intellectual disability caused by PGAP1 mutations. Eur. J. Hum. Genet., 23:1689-1693.
Ilkovski, B. A., T. Pagnamenta, G. L. O’Grady, T. Kinoshita, M. F. Howard, M. Lek, B. Thomas, A. Turner, J. Christodoulou, D. Sillence, S. J.L. Knight, N. Popitsch, D. A. Keays, C. Anzilotti, A. Goriely, L. B. Waddell, F. Brilot, K. N. North, N. Kanzawa, D. G. MacArthur, J. C. Taylor, U. Kini1, Y. Murakami and N. F. Clarke. 2015. Mutations in PIGY: expanding the phenotype of inherited glycosylphosphatidylinositol deficiencies. Hum. Mol. Genet., 24:6146-6159.
Makrythanasis P., M. Kato, M. Zaki, H. Saitsu, K. Nakamura, F. Santoni, S. Miyatake, M. Nakashima, M. Y. Issa, M. Guipponi, A. Letourneau, C. Logan, N. Roberts, D. A. Parry, C. A. Johnson, N. Matsumoto, H. Hamamy, E. Sheridan, T. Kinoshita, S. E. Antonarakis and Y. Murakami. 2016. Pathogenic variants in PIGG cause intellectual disability with seizures and hypotonia. Am. J. Hum. Genet., 98:615-626.
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