免疫細胞治療学

Cellular Immunotherapy

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がん特異的細胞表面抗原の同定およびそれを標的としたCAR-T細胞療法の開発

CAR-T細胞療法とはがんに特異的に発現する細胞表面抗原を標的とした新たな細胞免疫療法である。CAR-T細胞とは、がん特異的抗体の抗原認識部位とCD28あるいは4-1BBおよびCD3zを融合させたキメラ抗原受容体(CAR)を患者自身のT細胞に発現させたもので、がん特異的抗原を認識すると細胞傷害能を発揮するとともに激しく増殖し、高い抗腫瘍効果を発揮する(Fig.1)。私たちの研究グループは、一貫してヒトがん細胞の細胞表面に発現するがん特異的抗原を同定し、それを標的とした抗体療法、CAR-T細胞療法を開発することを行ってきた。その成果の一つとして、最近、多発性骨髄腫に対して、活性型インテグリン7を標的としたCAR-T細胞療法の開発に成功した(Fig.2)。この結果は、がんと正常細胞における、蛋白質の発現量の違いではなく、立体構造の違いを標的としたCAR-T細胞を開発することが可能であることを示している。そこで、我々は、他の様々ながん種においても同様な標的抗原を同定し、それを標的としたCAR-T細胞療法の開発することを目指して研究を続けている。

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図1

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図2

主任研究者

保仙 直毅 教授

研究内容: 血液内科学、腫瘍学、腫瘍免疫学
06-6879-3871
hnaokibldon.med.osaka-u.ac.jp
学 歴

1994年03月 大阪大学 医学部 卒業
2002年03月 大阪大学 医学系研究科修了 医学博士

職 歴

2003年12月~2007年03月 米国スタンフォード大学 医学部ポスドク研究員
2007年05月~2009年03月 大阪大学医学系研究科保健学専攻,寄附講座准教授
2009年04月~2014年03月 大阪大学医学系研究科保健学専攻,准教授
2014年04月~2019年12月 大阪大学医学系研究科保健学専攻,寄附講座准教授
2020年01月~ 大阪大学医学系研究科医学専攻,教授
2020年11月~ 大阪大学免疫学フロンティア研究センター教授

メンバー

長谷川 加奈(常勤) 特任助教
hasegawsahs.med.osaka-u.ac.jp
一井 倫子 助教
michiibldon.med.osaka-u.ac.jp
福島 健太郎 助教
kfukushibldon.med.osaka-u.ac.jp
 
 

主な論文

Hosen, N., Y. Matsunaga, K. Hasegawa, H. Matsuno, Y. Nakamura, M. Makita, K. Watanabe, M. Yoshida, K. Satoh, S. Morimoto, F. Fujiki, H. Nakajima, J. Nakata, S. Nishida, A. Tsuboi, Y. Oka, M. Manabe, H. Ichihara, Y. Aoyama, A. Mugitani, T. Nakao, M. Hino, R. Uchibori, K. Ozawa, Y. Baba, S. Terakura, N. Wada, E. Morii, J. Nishimura, K. Takeda, Y. Oji, H. Sugiyama, J. Takagi, and A. Kumanogoh. The activated conformation of integrin beta7 is a novel multiple myeloma-specific target for CAR T cell therapy. Nat Med 23:1436-1443, 2017.
Wagner, K.D., J. Cherfils-Vicini, N. Hosen, P. Hohenstein, E. Gilson, N.D. Hastie, J.F. Michiels, and N. Wagner. The Wilms' tumour suppressor Wt1 is a major regulator of tumour angiogenesis and progression. Nat Commun 5:5852, 2014.
Nakata, J., K. Nakano, A. Okumura, Y. Mizutani, H. Kinoshita, M. Iwai, K. Hasegawa, S. Morimoto, F. Fujiki, N. Tatsumi, H. Nakajima, Y. Nakae, S. Nishida, A. Tsuboi, Y. Oji, Y. Oka, H. Sugiyama, A. Kumanogoh, and N. Hosen. In vivo eradication of MLL/ENL leukemia cells by NK cells in the absence of adaptive immunity. Leukemia 28:1316-1325, 2014.
Hosen, N., Y. Matsuoka, S. Kishida, J. Nakata, Y. Mizutani, K. Hasegawa, A. Mugitani, H. Ichihara, Y. Aoyama, S. Nishida, A. Tsuboi, F. Fujiki, N. Tatsumi, H. Nakajima, M. Hino, T. Kimura, K. Yata, M. Abe, Y. Oka, Y. Oji, A. Kumanogoh, and H. Sugiyama. CD138-negative clonogenic cells are plasma cells but not B cells in some multiple myeloma patients. Leukemia 26:2135-2141, 2012.
Hosen, N., H. Ichihara, A. Mugitani, Y. Aoyama, Y. Fukuda, S. Kishida, Y. Matsuoka, H. Nakajima, M. Kawakami, T. Yamagami, S. Fuji, H. Tamaki, T. Nakao, S. Nishida, A. Tsuboi, S. Iida, M. Hino, Y. Oka, Y. Oji, and H. Sugiyama. CD48 as a novel molecular target for antibody therapy in multiple myeloma. Br J Haematol 156:213-224, 2012.
Martinez-Estrada, O.M., L.A. Lettice, A. Essafi, J.A. Guadix, J. Slight, V. Velecela, E. Hall, J. Reichmann, P.S. Devenney, P. Hohenstein, N. Hosen, R.E. Hill, R. Munoz-Chapuli, and N.D. Hastie. Wt1 is required for cardiovascular progenitor cell formation through transcriptional control of Snail and E-cadherin. Nat Genet 42:89-93, 2010.
Yamane, T., N. Hosen, H. Yamazaki, and I.L. Weissman. Expression of AA4.1 marks lymphohematopoietic progenitors in early mouse development. Proc Natl Acad Sci U S A 106:8953-8958, 2009.
Hosen, N., C.Y. Park, N. Tatsumi, Y. Oji, H. Sugiyama, M. Gramatzki, A.M. Krensky, and I.L. Weissman. CD96 is a leukemic stem cell-specific marker in human acute myeloid leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 104:11008-11013, 2007.
Hosen, N., T. Shirakata, S. Nishida, M. Yanagihara, A. Tsuboi, M. Kawakami, Y. Oji, Y. Oka, M. Okabe, B. Tan, H. Sugiyama, and I.L. Weissman. The Wilms' tumor gene WT1-GFP knock-in mouse reveals the dynamic regulation of WT1 expression in normal and leukemic hematopoiesis. Leukemia 21:1783-1791, 2007.
Hosen, N., T. Yamane, M. Muijtjens, K. Pham, M.F. Clarke, and I.L. Weissman. Bmi-1-green fluorescent protein-knock-in mice reveal the dynamic regulation of bmi-1 expression in normal and leukemic hematopoietic cells. Stem Cells 25:1635-1644, 2007.
Nishida, S., N. Hosen, T. Shirakata, K. Kanato, M. Yanagihara, S. Nakatsuka, Y. Hoshida, T. Nakazawa, Y. Harada, N. Tatsumi, A. Tsuboi, M. Kawakami, Y. Oka, Y. Oji, K. Aozasa, I. Kawase, and H. Sugiyama. AML1-ETO rapidly induces acute myeloblastic leukemia in cooperation with the Wilms tumor gene, WT1. Blood 107:3303-3312, 2006.

受賞・表彰

2007 日本白血病研究基金若手研究奨励賞
2018 高松宮妃癌研究基金助成金