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幹細胞・免疫発生

Stem Cell Biology and Developmental Immunology

TEL 06-6879-7967

研究者ウェブサイト

概要

生体の種々の組織では、多くの成熟細胞は寿命が短く毎日失われますが、少数ながら存在する組織幹細胞が新しい細胞を供給することで維持されています。組織幹細胞とは、組織の多様な成熟細胞を生み出し（多分化能）、何度でも分裂して自身を複製できる（自己複製能）能力を併せ持つ特別な細胞で、組織の維持の他、障害よりの再生をも担います。また、遺伝子の変異が蓄積し得るので、大部分のがんの発生母体ともなる重要な細胞です。組織幹細胞は、各組織で、ニッチ（niche）（用語解説1）と呼ばれる限局した特別な微小環境によって維持され、その細胞数や増殖・分化がコントロールされています。私たちは、骨髄（用語解説2）で、すべての血液細胞と免疫担当細胞を生み出す組織幹細胞である造血幹細胞のニッチを構成する細胞（CXCL12-abundant reticular cells; CAR細胞）を発見しました。CAR細胞自身は骨芽細胞や脂肪細胞を生み出す間葉系前駆細胞で、幹細胞や免疫担当細胞の産生を調節する機能分子の宝庫です。現在、（1）造血幹細胞ニッチが形成されるしくみ、（2）造血幹細胞や免疫担当細胞がニッチにより維持・調節されるしくみ、（3）白血病を含む血液・免疫・骨・代謝疾患の病因・病態への幹細胞ニッチの関与、について細胞・分子レベルで研究しています。

これらの研究は、免疫学・血液学・幹細胞生物学などの基礎医学・生命科学の他、血液細胞を造る人工ニッチを含む再生医療や、ニッチ療法を含む臨床医学とも密接に関連しています

1）幹細胞ニッチを構成する間葉系前駆細胞が形成されるしくみ
ケモカインファミリー（用語解説3）のサイトカインCXCL12（用語解説4）は、骨髄での造血幹細胞の維持と免疫担当細胞の産生に必須です。CAR細胞は、脂肪・骨芽細胞前駆細胞ですが、長い突起を持ち、CXCL12とSCF（用語解説5）を著しく高発現して、造血幹細胞や造血を維持するニッチを構成するというユニークな特性を持っています。全身に存在する脂肪・骨芽細胞前駆細胞の中で、骨髄でのみCAR細胞が、どのようにして生み出され、骨芽細胞や脂肪細胞への分化が調節されているのか？　CAR細胞の形成機構を研究しています。

図 1
CAR細胞は骨芽細胞と脂肪細胞を供給する間葉系幹細胞で、造血幹細胞と造血を維持する。 CAR細胞では、特異的に発現するFoxc1とEbf3が未分化性を維持し、造血に必須のCXCL12とSCFの産生を促進し、造血幹・前駆細胞の微小環境（ニッチ）を形成・維持する

2）造血幹細胞や免疫担当細胞がニッチにより維持・調節されるしくみ
造血幹細胞は、胎児期に大動脈周囲（AGM）で発生し、肝臓（胎児肝）で活発に増殖した後、CXCL12によって骨髄に移動、定着（ホーミング）し、細胞周期が遅い状態で維持され、すべての血球を産生し続けます。骨髄でCAR細胞が、長い突起を用いて、どのようにして造血幹細胞を維持し、その細胞周期や各種血液細胞への分化を調節しているのか？　生体防御においては、どのようにして必要な免疫担当細胞を供給しているのか？　を研究しています。

図 2
長い細胞突起を持つCAR細胞が造血幹・前駆細胞のニッチを構成する

3)白血病を含む血液・免疫・骨・代謝疾患への造血幹細胞ニッチの関与
骨髄は、白血病や多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、がん転移、感染症、慢性炎症を含む、様々な難治性疾患の場となりますが、これまでは、血液細胞に注目した研究が行われてきました。造血幹細胞と造血を維持するニッチを構成するCAR細胞が同定されたことにより、これらの難治性疾患におけるCAR細胞の関与を解析し、ニッチを標的とする新しい視点から治療法の開発をめざしています。

主任研究者

長澤 丘司 教授

研究内容

造血幹細胞と免疫担当細胞を含む血液細胞を維持する微小環境（ニッチ）の解明
免疫学

学歴

1987.3 名古屋大学 医学部 医学科 卒業
1993.3 大阪大学 医学研究科 病理系免疫学 修了

職歴

1987.7  大阪大学医学部附属病院　研修医 (-1988.6)
1988.7  大阪府立病院　研修医 (-1989.3)
1995.4  日本学術振興会特別研究員 (-1995.9)
1995.10  大阪府立母子保健総合医療センター研究所・主任研究員 (-2002.3)
2002.4  京都大学再生医科学研究所・教授 (-2015.12)
2016 大阪大学 生命機能研究科 生命機能専攻 教授
2016 大阪大学大学院生命機能研究科教授
2017.4 大阪大学免疫学フロンティア研究センター 教授

受賞・表彰

2019.6 日本学士院賞
2014.11 武田医学賞
1998.12 日本免疫学会賞

メンバー

  • 長澤 丘司 教授
    nagasawa.takashi.fbsosaka-u.ac.jp

業績

論文

  • Omatsu, Y., Aiba, S., Maeta, T., Higaki, K., Aoki, K., Watanabe, H., Kondoh, G., Nishimura, R., Takeda, S., Chung, U.I., and *Nagasawa, T.
    Runx1 and Runx2 inhibit fibrotic conversion of cellular niches for hematopoietic stem cells.
    Nat Commun. 13(1);2654. (2022). May 12

  • *Nakagawa, T., Jörg, D.J., Watanabe, H., Mizuno, S., Han, S., Ikeda, T., Omatsu, Y., Nishimura, K., Fujita, M., Takahashi, S., Kondoh, G., Simons, B.D., *Yoshida, S., and *Nagasawa, T.
    A multistate stem cell dynamics maintains homeostasis in mouse spermatogenesis.
    Cell Rep. 37(3);109875. (2021). Oct 19

  • Aoki, K., Kurashige, M., Ichii, M., Higaki, K., Sugiyama, T., Kaito, T., Ando, W., Sugano, N., Sakai, T., Shibayama, H., HANDAI Clinical Blood Club, Takaori-Kondo, A., Morii, E., Kanakura, Y., and *Nagasawa, T.
    Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow.
    Br. J. Haematol. 193(3);659-668. (2021). May

  • Omatsu, Y., Higaki, K., and Nagasawa, T.
    Cellular Niches for Hematopoietic Stem Cells and Lympho-Hematopoiesis in Bone Marrow During Homeostasis and Blood Cancers.
    Curr Top Microbiol Immunol. 434;33-54. (2021).

  • Omatsu, Y., and Nagasawa, T. 
    Identification of microenvironmental niches for hematopoietic stem cells and lymphoid progenitors-bone marrow fibroblastic reticular cells with salient features.
    Int Immunol. 33(12);821-826. (2021). Nov 25

  • Sugiyama, T., Omatsu, Y., and Nagasawa, T.
    Niches for Hematopoietic Stem Cells and Immune Cell Progenitors.
    Int Immunol. 31(1);5-11. (2019). Feb 6

  • Seike, M., Omatsu, Y., Watanabe, H., Kondoh, G., and *Nagasawa, T.
    Stem cell niche-specific Ebf3 maintains the bone marrow cavity.
    Genes Dev. 32(5-6);359-372. (2018). Mar 1

  • Shimoto, M., Sugiyama, T., and *Nagasawa, T.
    Numerous niches for hematopoietic stem cells remain empty during homeostasis.
    Blood 129;2124-2131. (2017). Apr 13 

  • Nagasawa, T.
    CXCL12/SDF-1 and CXCR4.
    Front. Immunol. 6;301. (2015). Jun 12  Review.

  • Omatsu, Y., and *Nagasawa, T.
    The critical and specific transcriptional regulator of the microenvironmental niche for  hematopoietic stem and progenitor cells.
    Curr. Opin. Hematol. 22(4);330-336. (2015). Jul  Review.

  •  Omatsu, Y., Seike, M., Sugiyama, T., Kume, T., and *Nagasawa, T.
    Foxc1 is a critical regulator of haematopoietic stem/progenitor cell niche formation.
    Nature 508(7497);536-540. (2014). Apr 24 Epub 2014 Mar 2.

  • *Nagasawa, T.
    CXC chemokine ligand 12 (CXCL12) and its receptor CXCR4.
    J. Mol. Med. 92;433-439. (2014). May Epub 2014 Apr 11.  Review.

  • Greenbaum, A., Hsu, Y.M.S., Day, R.B., Schuettpelz, L.G., Christopher, M.J., Borgerding, J.N., Nagasawa, T., and *Link, D.C.
    CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance.

    Nature 495(7440);227-230. (2013). Mar 14

  • Noda, M., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Oishi, S., Fujii, N., and *Nagasawa, T.
    CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK-cell development in adult mice.
    Blood 117;451-458. (2011). Jan 13.

  • *Nagasawa, T., Omatsu, Y., and Sugiyama, T.
    Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche: the role of reticular cells.
    Trends Immunol. 32; 315-320. (2011). July, Epub 2011 Apr 29. Review.

  • Omatsu, Y., Sugiyama, T., Kohara, H., Kondoh, G., Fujii, N., Kohno, K., and *Nagasawa, T.
    The essential functions of adipo-osteogenic progenitors as the hematopoietic stem and 
    progenitor cell niche.
    Immunity 33(3);387-399. (2010). Sep 24. (IF; 24.221 (2010), 21.637 (2011))

  • Kohara, H., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Noda, M., Fujii, N., and *Nagasawa, T.
    Development of plasmacytoid dendritic cells in bone marrow stromal cell niches requires CXCL12-CXCR4 chemokine signaling.
    Blood 110;4153-4160. (2007). Dec 15

  • Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M., and *Nagasawa, T.
    Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches.
    Immunity 25;977-988. (2006). Dec

  • *Nagasawa, T.
    Microenvironmental niches in the bone marrow required for B-cell development.
    Nat. Rev. Immunol. 6(2);107-116. (2006). Feb.  Review.

  • Ara, T., Tokoyoda, K., Okamoto, R., Koni, P.A., and *Nagasawa, T.
    The role of CXCL12 in the organ-specific process of artery formation.
    Blood 105;3155-3161. (2005). Apr 15

  • Tokoyoda, K., Egawa, T., Sugiyama, T., Choi, B.I., and *Nagasawa, T.
    Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development.
    Immunity 20;707-718. (2004). Jun

  • Ara, T., Nakamura, Y., Egawa, T., Sugiyama, T., Abe, K., Kishimoto, T., Matsui, Y., and *Nagasawa, T.
    Impaired colonization of the gonads by primordial germ cells in mice lacking a chemokine, stromal cell-derived factor-1 (SDF-1)
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100;5319-5323. (2003).

  • Ara, T., Itoi, M., Kawabata, K., Egawa, T., Tokoyoda, K., Sugiyama, T., Fujii, N., Amagai, T., and *Nagasawa, T.
    A role of CXCL12/SDF-1/PBSF and its receptor CXCR4 in fetal and adult T cell 
    development in vivo.
    J. Immunol. 170;4649-4655. (2003).

  • Ara, T., Tokoyoda, K., Sugiyama, T., Egawa, T., Kawabata, K., and *Nagasawa, T.
    Long-term hematopoietic stem cells require stromal cell-derived factor-1 for colonizing bone marrow during ontogeny.
    Immunity 19;257-267. (2003). (cover photo). Aug

  • Egawa, T., Kawabata, K., Kawamoto, H., Amada, K., Okamoto, R., Fujii, N., Kishimoto, T., Katsura, Y., and Nagasawa, T. 
    The earliest stages of B cell development require a chemokine stromal cell-derived factor/pre-B cell growth-stimulating factor.
    Immunity 15;323-334. (2001). Aug

  • Tachibana, K., Hirota, S., Iizasa, H., Yoshida, H., Kawabata, K., Kataoka, Y., Kitamura, Y., Matsushima, K., Yoshida, N., Nishikawa, S., Kishimoto, T., and *Nagasawa, T.
    The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract.
    Nature 393(6685);591-594. (1998). Jun 11

  • Tachibana, K., Nakajima, T., Sato, A., Igarashi, K., Shida, H., Iizasa, H., Yoshida, N., Yoshie, O., Kishimoto, T., and *Nagasawa, T.
    CXCR4/fusin is not a species-specific barrier in murine cells for HIV-1 entry.
    J. Exp. Med. 185(10);1865-1870. (1997). May 19

  • Murakami, T., Nakajima, T., Koyanagi, Y., Tachibana, K., Fujii, N., Tamamura, H., Yoshida, N., Waki, M., Matsumoto, A., Yoshie, O., Kishimoto, T., Yamamoto, N.,
    and *Nagasawa, T.
    A small molecule CXCR4 inhibitor that blocks T cell line-tropic HIV-1 infection.
    J. Exp. Med. 186(8);1389-1393. (1997). Oct 20

  • *Nagasawa, T., Hirota, S., Tachibana, K., Takakura, N., Nishikawa, S., Kitamura, Y., Yoshida, N., Kikutani, H., and Kishimoto, T.
    Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1.
    Nature 382(6592);635-638. (1996). Aug 15

  • Nagasawa, T., Kikutani, H., and Kishimoto, T.
    Molecular cloning and structure of a pre-B-cell growth-stimulating factor.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91(6);2305-2309. (1994). Dec

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