Toll-like receptor (TLR)は病原体の感染を認識し、サイトカインなどの発現を介し炎症応答を引き起こす。TLRを介した病原体認識は、炎症応答のみならず獲得免疫系の活性化にも重要である。TLRによりトリガーされる細胞内シグナルは、NFkBなどの転写因子を活性化させ一連の遺伝子発現を誘導する。これら遺伝子群からサイトカインやケモカイン、転写因子など多様な蛋白質が生成され、炎症応答を制御している。しかしながら、この炎症応答の制御機構は十分に明らかとなっていない。今回、松下研究員らは TLRにより発現誘導される遺伝子群をmicroarrayにより網羅的に解析し、Zc3h12a遺伝子がTumor necrosis factorなどの早期に誘導される遺伝子群と同じ発現挙動を取る事を明らかにした。

Zc3h12aはCCCH型Zinc finger領域を持つ蛋白質である。Zc3h12a欠損マウスを作製すると、著明な脾腫、リンパ節腫脹を示し、血清Ig増加、自己抗体産生等の自己免疫症状を呈した。Zc3h12a欠損マクロファージはTLR刺激に対するIL-6やIL-12p40遺伝子発現が増加しており、これが、3'-untranslated region (UTR)を介したmRNAの安定化制御による事が明らかとなった。Zc3h12a蛋白質はCCCH型Zinc finger領域を持つRNA結合蛋白質であるが、Zinc finger領域以外に新規nuclease領域を持ち、実際にIL-6 3'-UTR RNAを切断するendonuclease活性を持つ。また、このRNase活性を消失する変異体はIL-6 mRNAを不安定化させることが出来ず、Zc3h12aの機能にRNase領域が必須であることが明らかとなった。

このように、TLR刺激により誘導されるZc3h12aは、一連の遺伝子群のmRNA不安定化を制御することにより炎症をコントロールし、炎症性疾患発症を抑えていることが明らかとなった。これまで、TNF mRNA制御に関わるCCCH-Zinc finger蛋白質としてTristetraprolinの存在が知られているがZc3h12aはTNF制御には関わらず、異なるCCCH-Zf蛋白質が異なるmRNAを制御すると考えられる。また、RNase領域を持つCCCH-Zf蛋白質はこれまで知られておらず、mRNA分解における新しいメカニズムとしても興味深い。

参考文献
Akira, S., Uematsu, S. & Takeuchi, O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124, 783-801 (2006).


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