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水痘帯状疱疹ウイルスの感染メカニズムを解明(荒瀬教授・末永助教らが 米科学アカデミー紀要 に掲載)

免疫学フロンティア研究センターの荒瀬尚教授末永忠広助教らの研究グループは、水痘(みずぼうそう)や帯状疱疹等の感染症を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルスの神経組織への感染の分子メカニズムを解明しました。

水痘帯状疱疹ウイルスは、主に小児に水痘を引き起こし、高齢者や免疫機能が低下した人に帯状疱疹を引き起こす他、脳炎や髄膜炎を引き起こし重症化することもある病原性ウイルスです。水痘はほとんどの子供が小児期に罹患する一方、帯状疱疹は年間10万人あたり約300-500例発症し、激痛を伴う疾患です。
水痘帯状疱疹ウイルスの感染の際には、ウイルスと細胞膜間で膜融合が引き起こされ、その結果、ウイルス粒子が細胞内へ侵入します。この過程には、水痘帯状疱疹ウイルス粒子の表面に存在する種々の糖タンパク質が、細胞表面分子と会合し膜融合が起こることが重要ですが、その分子機序は長年明らかではありませんでした。本研究では、Myelin Associated Glycoprotein (MAG)という神経組織特異的な分子に、ウイルス粒子表面の糖タンパク質の一つであるグライコプロテインBが結合し、その結果、ウイルス感染の際の膜融合が引き起こされることを突き止めました。
また、本研究では水痘帯状疱疹ウイルスと同様に神経組織に感染する単純ヘルペスウイルスの感染にもMAGが関与することを解明しました。従って、本研究で明らかにした感染メカニズムは、ウイルスの神経組織への感染に幅広く関与している可能性が考えられます。 本研究は、水痘帯状疱疹ウイルスや単純ヘルペスウィルスの感染機構の解明ばかりでなく、これらのウイルス感染症に対する新たな治療法の開発に貢献するうえでも重要な成果であると思われます。

<研究の背景>
水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、単純ヘルペスウイルス(HSV)のウイルス粒子の表面には種々の糖たんぱく質が存在し、その中でもグライコプロテインB (gB)が、ウイルスにとって必須な分子として知られています。これまでに、我々は、HSVのgBがPILRという分子と会合することで、膜融合を誘導し、その結果、細胞への感染を引き起すことを報告しております。しかし、HSVと同じくヘルペスウイルス属のVZVに関しては、膜癒合を起こすメカニズムは長年不明でした。本研究では、Myelin-Associated Glycoprotein (MAG)注2)がVZVの感染に重要であることを明らかにしました(図1)。

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図1 本研究で明らかになった水痘帯状疱疹ウイルスの感染機構
gBがそのレセプターMAGと会合することがVZVの感染に必要であることが判明した。


<研究の内容>
MAGは脊椎動物の脳、脊髄、末梢神経組織に特異的に分布する細胞表面分子であり、神経細胞が突起(軸索)を伸ばすことを制御している分子であることが知られています。本研究チームは、まず、MAGがVZVのgBと特異的に会合することを発見しました。また、MAG発現細胞に対するVZVの感染を解析することにより、VZVがMAG発現細胞に感染するようになること、さらに、MAG発現細胞に対する感染は抗MAG抗体で阻害されることを突き止めました(図2)。

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図2 抗MAG抗体によるVZV感染の阻害
MAG発現細胞に対するVZVの感染が、抗MAG抗体で阻害されることが判明した。このことから、gBとMAGとの会合がVZVの感染に関与していることが明らかになった。

さらに、gBがMAGと会合することにより細胞融合が誘導されることが明らかになりました。このことから、gBとMAGの相互作用がVZVの感染の際の膜融合に重要な機能を担っていることが判明しました。
さらに、VZVと同様に神経組織に感染性が高いHSVの感染に関して解析したところ、HSVのgBもMAGと会合し、MAG発現細胞にMAGを介してHSVが感染するようになりました。これらの結果より、gBとMAGの相互作用はVZVだけでなく、HSVの感染にも重要であることが分かりました。
本研究によって初めて、VZV gBが細胞表面の特定の分子と会合することが、VZVの感染に重要な機能を担っていることが判明したと同時に、VZVのみならずHSVの神経組織への感染にもMAGが関与していることが明らかとなりました(図1)。

<今後の展開>
本研究により、神経組織に特異的に発現する分子がウイルスの感染に用いられることが分かりました。本研究結果は、神経指向性のウイルスの感染機構を解明する上で重要であるばかりでなく、水痘帯状疱疹ウイルスの感染制御薬を開発する上でも重要であると思われます。

<用語解説>
注1)膜融合
ヘルペスウイルスが細胞に感染する際に、ウイルスのエンベロープと細胞膜とが融合し、ウイルスの内容物であるカプシドが細胞質内に放出される。

注2)Myelin-Associated Glycoprotein (MAG)
脊椎動物に広く分布する細胞表面分子であり、神経細胞が突起を伸ばすことを制御している分子である。脳脊髄、末梢神経組織にのみ発現が認められる。

<掲載論文名>
"Myelin-associated glycoprotein mediates membrane fusion and entry of neurotropic herpesviruses"
(MAGは、神経指向性ヘルペスウイルスの膜融合と感染を引き起こす)


Article:「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, (Proc. Natl. Acad. Sci. USA)」電子版

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<お問い合わせ先>

〒565-0871
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免疫学フロンティア研究センター・免疫化学研究室

荒瀬 尚・末永忠広
TEL:06-6879-8291 / FAX:06-6879-8290
arase@biken.osaka-u.ac.jp, tsue@biken.osaka-u.ac.jp

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